HER2 양성 유방암 표적치료제 내성 억제하는 물질 찾아

고려대 구로병원, 억제 관여 물질 HVH-2930 개발해 효과 확인

게티이미지뱅크

인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2) 양성(+) 유방암 표적치료제 내성을 막는 억제제(HVH-2930)를 국내 연구팀이 발굴·효과를 입증했다.

서재홍 고려대 구로병원 종양내과 교수 연구팀(김지영·김윤재 고려대 의대 암연구소 연구교수, 박민수 고려대 의대 의과학과 박사, 정은선 연구교수)의 연구 결과다.

여성 암 1위인 유방암은 유방암은 여성호르몬(에스트로겐, 프로게스테론) 수용체 유무와 HER2 발현에 따라 4가지 아형(亞形)으로 나뉜다. 이 가운데 HER2 양성 유방암은 전체 여성 암의 20% 정도를 차지한다. HER2 양성 유방암은 HER2가 활성화되는 암으로 진행 속도가 빠르고 공격적이어서 예후((치료 경과)가 좋지 않은 편이다.

HER2 양성 유방암은 최근 HER2 표적 단일 클론 항체, T-DM1(캐싸일라) 및 T-DXd(엔허투) 같은 HER2-표적 항체-약물 접합체(antibody-drug conjugates·ADC) 개발로 생존율이 크게 높아졌다. 하지만 표적치료제 내성 문제가 지속적으로 제기되어 왔다.

표적치료제 내성에 관여하는 것으로 알려진 ‘HSP90’는 약물 내성, 암 증식 및 전이에 관여하는 200여 개의 종양 단백질(HER2, EGFR, Bcl-2, VEGFR 등) 안정화와 활성화를 조절하는 샤페론으로 정상 세포보다 암세포에서 크게 발현한다.

현재까지 HSP90을 저해하는 18개 약물이 암 환자를 대상으로 임상 시험을 진행 중이지만 독성·열 충격 반응(Heat Shock Response) 등의 문제로 승인을 받은 약물은 없다.

이에 연구팀은 기존에 시도됐던 HSP90의 N-말단을 억제 방식과는 다른 새로운 접근으로 HSP90의 C-말단을 억제하는 저분자 물질인 HVH-2930을 개발하고 그 효과를 확인했다.

실험실 연구에서 HVH-2930은 기존 임상에서 실패로 끝나게 만들었던 열 충격 반응을 유도하지 않았고, 정상 세포 독성을 최소화하며 HER2-양성 유방암 세포의 사멸을 효과적으로 촉진했다.

표적항암제 ‘트라스투주맙’에 내성을 가진 HER2 유방암 동물 모델에서는 HVH-2930이 ‘HSP90’ 단백질을 억제하는 걸 확인했다. 또한 HER2 양성 유방암 세포와의 신호 전달 경로를 억제함으로써 유방암 세포 사멸을 유도하는 것을 확인했다.

이 밖에 HER2 양성 유방암 재발·전이를 촉진하는 암 줄기세포도 억제하는 것을 확인함으로써 재발·전이 예방 효과도 확인했다.

서재홍 교수는 “이번 연구는 HSP90의 C-말단을 억제하는 새로운 접근 방식으로 기존 임상 시험에 실패한 HSP90 저해제 독성 및 열 충격 반응 등 단점을 극복했다는 게 의미가 크다”며 “트라스투주맙 내성으로 치료 옵션이 없는 재발 및 4기(말기) 암 환자에게 새로운 치료 대안을 제공함으로써 환자 생존율을 높일 수 있을 것”이라고 했다.

김지영 박사는 “앞으로 HVH-2930이 신약으로 개발되려면 약동학 및 임상 연구가 필요하다”며 “HVH-2930이 유방암 외에도 HER2가 과잉 발현한 위암·식도암 같은 다른 암 치료에도 확대 적용될 수 있을 것으로 기대한다”고 했다.

연구 결과는 약리학·독성학·제약 분야 국제 학술지 ‘테라노스틱스(Theranostics, IF 12.4) 메인 표지 논문으로 실렸다.

권대익 의학전문기자 dkwon@hankookilbo.com